科学子刊纳米技术助力康复p53抑癌基因活性成功推迟癌症开展

原标题：《科学》子刊：纳米技能助力康复p53抑癌基因活性，成功推迟癌症开展！

众所周知，p53抑癌基因在癌症的发作开展中发挥着至关重要的效果。它在癌症患者体内骤变率高达50%，是人体内骤变频率最高的癌症相关基因。牵一发而动全身，从养分代谢、DNA的修正，到细胞的变老、恶变和逝世都能看到它的身影。但是，关于那些没再次出现p53基因骤变的癌症患者，该基因的活性也处于按捺状况。多年来，科学家们一直在致力于寻觅康复p53基因活性的新办法……

近来，来自布里格姆妇女医院的研讨人员在该范畴总算取得了打破：运用纳米技能，他们运用组成纳米颗粒康复了p53基因的活性，并成功延迟了p53缺点型肝癌细胞和肺癌细胞的成长，并且在极大程度上增强了mTOR按捺剂的医治灵敏性。

在肿瘤范畴，mTOR信号通路是很多致癌基因和致癌分子在细胞内进行信号传递的纽带，可经过介导肿瘤抗凋亡、肿瘤血管生成、肿瘤代谢、肿瘤免疫逃逸等多个环节，促进肿瘤的发作和开展。而作为特异性阻断mTOR信号通路的靶向药，依维莫司则应运而生。但是在肝细胞癌和非小细胞癌的患者中，依维莫司的效果并不明显，研讨显现，依维莫司与自噬或BCL-2（B细胞淋巴瘤）按捺剂联合运用可进步抗肿瘤效果，但这些按捺剂也极有或许经过影响正常细胞的生理功用而引起毒副效果。

除了mTOR信号通路的致癌效果，癌症的发作开展大多与肿瘤按捺因子的失活有关，而在肿瘤按捺因子中，首战之地的天然要数p53基因了。至今停止，科学家们已探究出两种不同激活p53活性的战略：

运用小分子损坏p53-MDM2（ p53按捺蛋白）相互效果并开释p53；

经过共价润饰p53康复骤变型p53的野生型功用。

虽然这两种战略都取得了开始成功，但每种办法仍然存在局限性，例如当敲除肿瘤按捺基因后，失去了靶点，小分子混合物无法起效。而根据p53-DNA的基因医治则具有基因组整合和骤变的潜在危险。

作为转录因子，p53能够呼应致癌信号激活其下流基因，如促凋亡蛋白BAX（BAL-2相关蛋白），胞质p53按捺保护性自噬的激活，这有助于对化疗的耐受性。因而，p53蛋白的康复不只或许经过诱导细胞凋亡和细胞周期的阻滞来按捺肿瘤的成长，还或许增强p53缺点型癌症对mTOR按捺剂的灵敏性。

p53的相关效果机制

近年来肿瘤免疫医治开展的新趋势首要会集在开发免疫调节体系以增强肿瘤免疫反响，而纳米颗粒因其特别的理化性质，以纳米颗粒为根底的渠道作为癌症医治战略被广泛研讨。

在本次研讨中，经过运用氧化复原呼应技能，纳米颗粒渠道可提供编码p53的组成mRNA，研讨人员发现，组成的p53导致细胞周期阻滞，细胞逝世，并延迟了已耗尽p53的肝癌细胞和肺癌细胞的成长！

不只如此，组成的p53使肿瘤细胞对依维莫司(依维莫司)愈加灵敏，且体内体外相同适用。当然，在多种动物模型中也观察到相同的抗肿瘤效果。以往的依维莫司临床试验未能在晚期肝癌和肺癌患者中显现出临床好处，不同患者之间还存在着巨大的药物反响差异。而本次研讨中，他们观察到，在大约36%的肝细胞癌和68%的非小细胞肺癌中，p53发作了改动。

p53-mRNA的抗肿瘤效果与依维莫司在p53缺点的HCC（肝细胞癌）异种移植模型中具有协同效果

该研讨为针对p53的抑癌分子机制找到了癌症医治的另一打破口，更是帮药物开发研讨人员找到了非常好的抗癌靶点。p53骤变如此广泛，本次研讨让我们愈加挨近癌症医治的“阿喀琉斯之踵”。当然，本次研讨局限于p53缺点型癌症患者，还需要进一步的临床前开发和评价，以探究这种办法的临床远景，以及对其他p53骤变和其他癌症的适用性。

参考文献

Na Kong, Wei Tao, Xiang Ling Synthetic mRNA nanoparticle-mediated restoration of p53 tumor suppressor sensitizes p53-deficient cancers to mTOR inhibition

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