让一切的肿瘤都有或许被辨认这种新技术有望大大提高肿瘤辨认才能

我们大家都知道，要想让人体的免疫细胞正确地杀死癌细胞——从茫茫“细胞海洋”中找到癌细胞尤其重要。这就是我们经常会提到的免疫识别机制——TCR-抗原肽-MHC结合机制。

TCR-抗原肽-MHC特异性结合之后才可以开启杀伤作用（图片来自：《自然》官网）

简单点来说，就是癌细胞因为基因产生突变，会产生特异性的蛋白，这些蛋白在细胞中由一种被称之为内质网氨基肽酶1(ERAP 1)的蛋白质降解成一个个小的肽段，之后会由MHC-I类分子递呈到细胞表面，这样当T细胞上的TCR结合到癌细胞表面的抗原肽-MHC-I类分子之后，就可以开启杀伤作用。（正常人体的肽段不会被T细胞识别）

但是可惜的是，大多数情况下，癌细胞能够更好的降低自己的MHC-I类表达，这样T细胞就没有很好的方法结合进行杀伤。另一方面，因为MHC-I类递呈的抗原肽是有长度限制的，它只能容得下8～10个氨基酸长度的抗原片段，如果癌细胞的特异性的新抗原过长或者过短，那么就有很大的可能性被漏掉。

而对于肿瘤免疫治疗来说，寻找到肿瘤的新靶点（也就是特异性的新抗原）是如此的重要，它也是目前困扰CAR-T细胞疗法进军实体肿瘤的一大难题。但是如果我们大家可以随意的编辑可以引起免疫反应的“肿瘤新抗原”，那么就有望让癌症治疗往前迈出一大步！因此该篇文章也被《Journal of Biological Chemistry》的编辑选中，以说明它对免疫学领域的重要性。

该文章封面（图片来自：JBC官网）

ERAP 1蛋白最主要的作用就是将抗原前体肽进行修剪，使其达到最佳长度从而可以和MHC I类分子结合。然而在真正的免疫反应中，我们发现MHCⅠ类分子可以在细胞表面呈现N末端延伸的肽，从而引起CD8+T细胞反应。这可能就和我们以往想象的识别情况大不一样——抗原肽具备被重新编辑的可能，这和ERAP 1蛋白存在密切的联系。

一条长肽(紫色)被部分地固定在MHC I类分子蛋白的表面凹槽内(灰色)——x射线晶体学生成的图像能够在一定程度上帮助我们清除地“看到”MHCI类分子如何结合抗原肽（图片来自：Marlene Bouvier）

因此来自芝加哥伊利诺伊大学的研究人员利用X射线晶体以及质谱法来观察ERAP 1蛋白的作用，结果令人感到十分惊讶：即使是ERAP 1蛋白已经和MHCⅠ类分子结合之后，依旧可以对肽段进行裁剪，同时这些肽段同样可以和MHCⅠ类分子紧密结合，可以形成稳定的配体！这就从另一方面代表着：如果我们有一种方法可以操纵ERAP 1蛋白让其可以裁剪出肿瘤细胞独有的抗原肽，这几乎就从另一方面代表着肿瘤新靶点的问题就成了一个微不足道的问题——因为我们大家可以人为的制造肿瘤新靶点！

从目前来看，这项新技术依旧需要不断的打磨——包括如何获取更多的抗原、如何找到控制ERAP 1蛋白的工具、剪辑出来是否可以引起免疫细胞反应等等问题，在未来如果我们找到了可通过这项技术的方式，那么我们很可能会迎来免疫治疗的新时代。

参考资料：Early immune response may improve cancer immunotherapies

ERAP1 enzyme-mediated trimming and structural analyses of MHC I -bound precursor peptides yield novel insights into antigen processing and presentation

参考资料：Early immune response may improve cancer immunotherapies

ERAP1 enzyme-mediated trimming and structural analyses of MHC I -bound precursor peptides yield novel insights into antigen processing and presentation

热文推荐